Η ανάπτυξη φαρμάκων είναι υψηλού κινδύνου και χρονοβόρα. Η αναμονή για πιθανές νέες θεραπείες είναι δύσκολη για τους ασθενείς, ιδιαίτερα εκείνους με σπάνιες ή δύσκολες στη θεραπεία παθήσεις, και εάν η αγορά είναι μικρή, το κόστος του εγκεκριμένου φαρμάκου μπορεί να είναι υψηλό. Η επανατοποθέτηση και επανατοποθέτηση υπαρχόντων φαρμάκων (γνωστή και ως επαναπροφίλ) μπορεί να επιταχύνει τη διαδικασία και να μειώσει την απαιτούμενη οικονομική επένδυση σε σύγκριση με νέα φάρμακα, διασφαλίζοντας ότι οι ασθενείς μπορούν να έχουν πρόσβαση σε θεραπείες πιο γρήγορα και με πιο προσιτό κόστος.[1, 2]
Υπάρχουν τέσσερις βασικές ομάδες επαναχρησιμοποιούμενων φαρμάκων - φάρμακα που διατίθενται στο εμπόριο με υπάρχουσες ή ληγμένες ευρεσιτεχνίες, φάρμακα που έχουν τερματιστεί σε κλινικά ή ρυθμιστικά στάδια, στερεοϊσομερή ή μεταβολίτες υπαρχόντων φαρμάκων ή υποψήφιοι όπου έχουν γίνει μικρές αλλαγές σε υπάρχοντα φάρμακα. Είναι σημαντικό να θυμάστε ότι η αποτυχία του φαρμάκου στις κλινικές δοκιμές δεν προκαλείται μόνο από ζητήματα αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας – μπορεί να οφείλεται στο ότι μια εταιρεία αλλάζει κατεύθυνση, προβλήματα με τη σύνθεση ή επειδή υπήρξαν ζητήματα με εμπορικό ενδιαφέρον ή κακό στρατηγικό σχεδιασμό.[3]
Τα οφέλη της αλλαγής χρήσης και επανατοποθέτησης φαρμάκων
Ενώ οι δύο όροι χρησιμοποιούνται συχνά εναλλακτικά, η επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων μπορεί να αναφέρεται στη λήψη ενός εγκεκριμένου φαρμάκου και στη χρήση του για άλλη ένδειξη. Η επανατοποθέτηση του φαρμάκου μπορεί να αναφέρεται στην επανέναρξη της ανάπτυξης ενός φαρμάκου που έχει σταματήσει, για να λάβει έγκριση για μια νέα ένδειξη.[1]
Τα κύρια οφέλη από την επανατοποθέτηση φαρμάκων είναι το κόστος και ο χρόνος. Το χρονικό πλαίσιο για την ανάπτυξη ενός επαναπροοριζόμενου φαρμάκου είναι συνήθως ένα έως τρία χρόνια, σε σύγκριση με ένα μέσο όρο 12 ετών για ένα νέο φάρμακο.[4]
Για μια εταιρεία που αναπτύσσει ένα φάρμακο που έχει σταματήσει να αναπτύσσεται ή ένα φάρμακο που έχει φτάσει στην αγορά για άλλη ένδειξη, η ικανότητα «ανακύκλωσης» των υπαρχόντων προκλινικών ή/και κλινικών δεδομένων ασφάλειας, τοξικότητας και φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής θα εξοικονομήσει χρήματα και χρόνο . Τους επιτρέπει επίσης να ανακτήσουν τα χρήματα που επενδύθηκαν σε κάτι που διαφορετικά θα μπορούσε να είναι ένα αποτυχημένο φάρμακο. Η υπάρχουσα γνώση μειώνει επίσης τον κίνδυνο αποτυχίας.
Φάρμακα που απέτυχαν ή αποτυγχάνουν στην ανάπτυξη αλλά εξακολουθούν να έχουν κάποια προστασία με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας μπορεί να επανατοποθετηθούν για άλλη ένδειξη από την εταιρεία παραγωγής αρχέγονου ή από έναν κάτοχο άδειας. Η επαναχρησιμοποίηση μπορεί επίσης να επιτρέψει στις εταιρείες να επεκτείνουν τον κύκλο ζωής των φαρμάκων που διατίθενται στην αγορά που πλησιάζουν στη λήξη της πατέντας, καθώς μπορούν να αποκτήσουν προστασία για τη νέα ένδειξη. Ο επαναπροσδιορισμός και η επανατοποθέτηση φαρμάκων μπορεί επίσης να είναι πολύτιμος για εταιρείες που αναπτύσσουν φάρμακα για σπάνιες ασθένειες, ενθαρρύνοντας τη συνεργασία και την ανταλλαγή δεδομένων και πόρων.[3, 5]
Τα βήματα για την ανάπτυξη και την απόκτηση έγκρισης για ένα επαναπροοριζόμενο φάρμακο μπορεί να περιλαμβάνουν:
Προσδιορίστε τις ανάγκες της αγοράς και δημιουργήστε ένα προφίλ προϊόντος-στόχου
Για μια εταιρεία που θέλει να επαναχρησιμοποιήσει ένα φάρμακο αλλά δεν έχει έναν υπάρχοντα υποψήφιο στο μυαλό του, το πρώτο βήμα είναι να αξιολογήσει το τοπίο της αγοράς για να δει εάν υπάρχει ανάγκη ασθενών για ένα νέο φάρμακο και εάν η εταιρεία θα μπορέσει να ανακτήσει επένδυση στην ανάπτυξη φαρμάκων. Αυτό υποστηρίζεται από την ανάπτυξη ενός προφίλ προϊόντος-στόχου (TPP). Το TPP περιγράφει τα επιθυμητά χαρακτηριστικά ενός φαρμάκου υπό ανάπτυξη για μια συγκεκριμένη διαταραχή. Παρέχει στην εταιρεία έναν οδηγό για την ανάπτυξη φαρμάκων για όλες τις εμπλεκόμενες ομάδες. [2, 6, 7]
Οι τομείς που καλύπτονται σε ένα TPP, οι οποίοι είναι επίσης χρήσιμοι για έλεγχο όταν μια εταιρεία έχει στο μυαλό του έναν συγκεκριμένο υποψήφιο, περιλαμβάνουν:[2, 7, 8]
●Ένδειξη
○Αρχική ένδειξη στόχου
○Πιθανές μελλοντικές ενδείξεις
●Πληθυσμός
○Αρχική αγορά-στόχος – οικονομικές προτεραιότητες ή τομείς με τις μεγαλύτερες ακάλυπτες ανάγκες
○Μελέτη σκοπιμότητας
○Απαίτηση για συνοδευτικό διαγνωστικό για τον προσδιορισμό υποπληθυσμών
●Στόχευση/φαρμακοκινητική
●Ασφάλεια, ανεκτικότητα και αποτελεσματικότητα
○Τελικά σημεία μελέτης
○Οφέλη σε σύγκριση με τους τρέχοντες/μελλοντικούς ανταγωνιστές ή το πρότυπο περίθαλψης
●Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων-φαρμάκων
●Σταθερότητα
○Απαιτήσεις αποθήκευσης
○Μπορεί να εξαρτάται από τις αγορές-στόχους
●Οδός χορήγησης/σκεύασμα
○Τρέχουσα σύνθεση/δυνατότητα αναμόρφωσης
○Ποια οδός χορήγησης θα προτιμηθεί από τους ασθενείς;
○Θα χρειαστεί συσκευή παράδοσης και είναι ήδη διαθέσιμη
●Συχνότητα δοσολογίας
○Σκεφτείτε το σε σύγκριση με το πρότυπο περίθαλψης
●Κόστος
○Στόχος κόστους ανά δόση, βάσει ανταγωνιστικής ανάλυσης τοπίου
●Ώρα για διαθεσιμότητα
○ Χρόνος που απαιτείται για κλινικές δοκιμές και ρυθμιστικές διαδικασίες
○ Χρόνος που απαιτείται για τις αξιολογήσεις τεχνολογίας υγείας (HTAs)
Προσδιορίστε έναν υποψήφιο
Μια εταιρεία μπορεί να έχει στο μυαλό της ένα φάρμακο ως υποψήφιο για επαναχρησιμοποίηση, για παράδειγμα, βασίζοντας μια νέα ένδειξη σε ένα εύρημα που θεωρείται παρενέργεια σε μια προηγούμενη διαδικασία ανάπτυξης.
Για μια εταιρεία που αναζητά ένα φάρμακο για έναν συγκεκριμένο στόχο ή ένδειξη, οι προσεγγίσεις μπορεί να είναι στόχος–, δομή–, υπογραφή–, διαδρομή–, δίκτυο–, γνώση– ή κλινικά δεδομένα, με συγκεκριμένες προσεγγίσεις που περιλαμβάνουν:[13-17]
● Μεντελική τυχαιοποίηση για τη δημιουργία σχέσεων μεταξύ φαινοτύπων και γενετικά προβλεπόμενων επιδράσεων φαρμάκων
● Μεγάλης κλίμακας δεδομένα multi-omics για την καλύτερη κατανόηση της αιτιολογίας της νόσου και τον εντοπισμό νέων στόχων φαρμάκων
● Μηχανική εκμάθηση για τον εντοπισμό υποτύπων ασθενειών και στόχους φαρμάκων ή για τη σύνδεση της παθολογίας και των μοριακών μηχανισμών
●Γενική τεχνητή νοημοσύνη ή ενσωμάτωση της έκφρασης ανθρώπινου γονιδίου, της διαταραχής του φαρμάκου και των κλινικών δεδομένων, για τον εντοπισμό υποψηφίων
Ελέγξτε τη θέση του διπλώματος ευρεσιτεχνίας
Μια εταιρεία που θέλει να επαναχρησιμοποιήσει ή να επανατοποθετήσει ένα φάρμακο πρέπει να γνωρίζει την υπάρχουσα θέση διπλώματος ευρεσιτεχνίας, συμπεριλαμβανομένων των διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας για την αρχική ένωση και για σκευάσματα, δοσολογικά σχήματα ή συγκεκριμένες χρήσεις. Εάν το φάρμακο εξακολουθεί να καλύπτεται από δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, τότε θα πρέπει να επικοινωνήσουν με τον κάτοχο του διπλώματος ευρεσιτεχνίας και να δουν εάν ενδιαφέρονται να συνεργαστούν ή να χορηγήσουν άδεια κυκλοφορίας για το φάρμακο. Εάν το φάρμακο είναι εκτός πατέντας, υπάρχει μεγαλύτερη ελευθερία λειτουργίας.[4]
Όλα τα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των επαναχρησιμοποιημένων και επανατοποθετημένων φαρμάκων, χρειάζονται ένα επίπεδο προστασίας με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, προκειμένου να επιτραπεί στην εταιρεία επαναχρησιμοποίησης να ανακτήσει το κόστος της πριν αντιμετωπίσει τον ανταγωνισμό. Οι νέοι τύποι διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν: [4, 18]
●Θεραπευτική ένδειξη
●Σχηματισμός
●Δοσολογικό σχήμα
● Σύστημα παράδοσης
● Συνδυασμός φαρμάκων
●Συνδυασμός φαρμάκων/συσκευής
Διαμορφώστε ένα σχέδιο Ε&Α και πραγματοποιήστε δοκιμές
Για να αναπτύξουν επιτυχώς ένα επαναχρησιμοποιημένο φάρμακο, οι εταιρείες πρέπει να συνεργαστούν με κλινικούς γιατρούς και μια διεπιστημονική ομάδα εσωτερικών και εξωτερικών εμπειρογνωμόνων για την υποστήριξη της διαδικασίας ανάπτυξης. Τα επαναχρησιμοποιημένα φάρμακα πρέπει ακόμη να έχουν επαρκή προκλινικά δεδομένα, να περάσουν από κλινικές δοκιμές και να πληρούν τα αυστηρά ρυθμιστικά πρότυπα στη νέα τους ένδειξη. Ενώ τα υπάρχοντα ανθρώπινα και μη δεδομένα υποστηρίζουν την ασφάλεια και την τοξικότητα, θα χρειαστούν περαιτέρω κλινικές μελέτες για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα στην ομάδα ασθενών-στόχων πριν υποβληθούν για έγκριση.[8]Η συνεργασία με ασθενείς και ομάδες υποστήριξης ασθενών είναι επίσης σημαντική, για να κατανοήσουν τι χρειάζονται από μια θεραπεία και να προσλάβουν συμμετέχοντες για κλινικές δοκιμές.[4]
Έγκριση και πρόσβαση στην αγορά
Η στενή συνεργασία με τις ρυθμιστικές αρχές και τους φορείς αξιολόγησης τεχνολογίας υγείας (HTA) θα υποστηρίξει μια αποτελεσματική διαδικασία προς την έγκριση, την εμπορία και την αποζημίωση. Οι ρυθμιστικές αρχές μπορούν να συμβουλεύσουν ποιες κλινικές δοκιμές θα απαιτηθούν και να προτείνουν ποια οδός έγκρισης, συμπεριλαμβανομένων των επισπευσμένων διαδρομών, θα είναι η καταλληλότερη για ένα συγκεκριμένο φάρμακο και ένδειξη.[4]
Συνοπτικά
Η επανατοποθέτηση και η επανατοποθέτηση φαρμάκων προσφέρει μια οικονομικά αποδοτική και αποδοτική διαδρομή προς την αγορά που επιτρέπει στους ασθενείς να έχουν πρόσβαση στα φάρμακα πιο γρήγορα. Οι εταιρείες πρέπει να είναι σίγουρες ότι συλλέγουν τα σωστά δεδομένα για μια ομαλή διαδικασία και αυτό μπορεί να βοηθηθεί με τη συνεργασία με ασθενείς, άλλες εταιρείες, ρυθμιστικές αρχές και φορείς αξιολόγησης τεχνολογίας υγείας.
Αναφορές
1. Bakker, A., Ένα φαινομενικά μικρό σημασιολογικό ζήτημα είναι ένα σημαντικό εμπόδιο για την ανάπτυξη θεραπειών για σπάνιες ασθένειες. STAT, 2023. Διαθέσιμο από: https://www.statnews.com/2023/06/27/drug-repurposing-repositioning-rare-diseases/.
2. Griffiths, Α., et al., Target Product Profiles in Pharmaceutical Development KPMG. 2023. Διαθέσιμο από: https://assets.kpmg.com/content/dam/kpmg/uk/pdf/2023/01/target-product-profiles-in-pharmaceutical-development.pdf.
3. Elvidge, S., Getting The Drug Repositioning Genie Out Of The Bottle. Life Science Leader, 2010. Διαθέσιμο από: https://www.lifescienceleader.com/doc/getting-the-drug-repositioning-genie-out-of-the-bottle-0001.
4. Pisani, J., et al., Repurposing φάρμακα: η ευκαιρία και η πρόκληση. 2021. Διαθέσιμο από: https://www.lifearc.org/wp-content/uploads/2024/03/RD-Drug-repurposing-report.pdf.
5. Taylor, M., M. Salova, and A. Schroeder, Drug Repurposing: Potential to Expand Rare Disease Treatment. Avalere: Insights & Analysis, 19 Φεβρουαρίου 2024. Διαθέσιμο από: https://avalere.com/insights/drug-repurposing-potential-to-expand-rare-disease-treatment.
6. Επιτελικός συγγραφέας. Στοχεύστε προφίλ προϊόντων. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. 9 Ιουλίου 2024. Διαθέσιμο από: https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and-development/analyses-and-syntheses/target-product-profile/who-target-product -προφίλ.
7. Επιτελικός συγγραφέας. Επαναχρησιμοποίηση ενός φαρμάκου: βασικές εκτιμήσεις. UCL Therapeutic Innovation Networks - UCL – University College London. 9 Ιουλίου 2024. Διαθέσιμο από: https://www.ucl.ac.uk/ion/translation-enterprise/tailored-support-translational-researchers/re-purposing-drug/repurposing-drug.
8. Επιτελικός συγγραφέας. Repurposing Medicines Toolkit - Οδηγίες για την πλοήγηση στη διαδικασία. LifeArc/Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας. 11 Ιουλίου 2024. Διαθέσιμο από: https://www.repurposingmedicines.org.uk.
9. Στρογγυλή τράπεζα για τη μετάφραση της γονιδιωματικής έρευνας για την υγεία, επιτροπή για την πολιτική επιστημών υγείας και το ινστιτούτο ιατρικής, στο Drug Repurposing and Repositioning: Περίληψη εργαστηρίου. 2014: Ουάσιγκτον (DC).
10. Ghofrani, HA, IH Osterloh, and F. Grimminger, Sildenafil: από στηθάγχη στη στυτική δυσλειτουργία έως την πνευμονική υπέρταση και όχι μόνο. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(8): σελ. 689-702.
11. Gohel, D., et al., Sildenafil as a Candidate Drug for Alzheimer's Disease: Real-World Patient Data Observation and Mechanistic Observations from Patient-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons. J Alzheimers Dis, 2024. 98(2): σελ. 643-657.
12. Dorset Medicines Advisory Group, ΟΔΗΓΙΕΣ ΚΟΙΝΗΣ ΦΡΟΝΤΙΔΑΣ ΓΙΑ ΤΟ SILDENAFIL ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΟΥ ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΟΥ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟΥ RAYNAUDS ΣΧΕΤΙΚΟ ΜΕ ΤΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΩΣΗ NHA. 2017. Διαθέσιμο από: https://nhsdorset.nhs.uk/Downloads/aboutus/medicines-management/Shared%20Care%20Guidelines/Sildenafil%20Shared%20Care%20Documented%20July%2017.pdf.
13. Wang, L., et al., Το τοπίο της μεθοδολογίας στην επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων χρησιμοποιώντας δεδομένα ανθρώπινου γονιδιώματος: μια συστηματική ανασκόπηση. Σύντομη Bioinform, 2024. 25(2).
14. Sperry, M. and DE Ingber, Drug Repurposing Strategies, Challenges and Successes. 4 Μαρτίου 2024. Διαθέσιμο από: https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/drug-repurposing-strategies-challenges-and-successes-384263#D3.
15. Rodriguez, S., et al., Η μηχανική μάθηση προσδιορίζει υποψηφίους για επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων στη νόσο του Alzheimer. Nat Commun, 2021. 12(1): σελ. 1033.
16. Yan, C., et al., Leveraging Generative AI to prioritation of drug repurposing υποψήφιους για τη νόσο του Alzheimer με κλινική επικύρωση σε πραγματικό κόσμο. NPJ Digit Med, 2024. 7(1): σελ. 46.
17. Wu, P., et al., Ενσωμάτωση γονιδιακής έκφρασης και κλινικών δεδομένων για τον εντοπισμό υποψηφίων επαναχρησιμοποίησης φαρμάκων για υπερλιπιδαιμία και υπέρταση. Nat Commun, 2022. 13(1): σελ. 46.
18. Conour, J., Why Method of Treatment Οι πατέντες για επαναχρησιμοποιημένα φάρμακα αξίζουν την επένδυση. JD Supra: News & Insights, 5 Οκτωβρίου 2020. Διαθέσιμο από: https://www.jdsupra.com/legalnews/why-method-of-treatment-patents-for-92813/.