Η παροχή φαρμάκου έχει να κάνει με τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των θεραπευτικών μέσων λήψης της σωστής δόσης του σωστού φαρμάκου στο σωστό μέρος με τον σωστό ρυθμό και χρόνο. Οι προσεγγίσεις για τη χορήγηση φαρμάκων υπάρχουν εδώ και πολλές εκατοντάδες χρόνια. Οι Αιγύπτιοι γιατροί δημιούργησαν στοματικές ταμπλέτες και αλοιφές και οι γιατροί άρχισαν να χρησιμοποιούν την ενδοφλέβια χορήγηση μετά την πρώτη περιγραφή του κυκλοφορικού συστήματος το 1657. Οι τεχνολογίες ελεγχόμενης απελευθέρωσης χρονολογούνται από τα μέσα-1900. [1]
Τα οφέλη από τη χρήση ενός συστήματος χορήγησης φαρμάκων περιλαμβάνουν: [1, 2]
• παράδοση για μεγάλες χρονικές περιόδους
• μεγαλύτερη άνεση του ασθενούς
• χορήγηση κατά τα άλλα δύσκολα στη σύνθεση φαρμάκων, όπως μεγάλα βιομόρια, κακώς υδατοδιαλυτά φάρμακα ή φάρμακα με στενό θεραπευτικό παράθυρο
• χορήγηση φαρμάκων πέρα από φυσιολογικούς φραγμούς, για παράδειγμα το δέρμα, τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό
• τοπική χορήγηση που μειώνει τη συστηματική τοξικότητα και επιτρέπει χαμηλότερες δόσεις φαρμάκων.
Οι προκλήσεις που αντιμετωπίζει η ανάπτυξη χορήγησης φαρμάκων περιλαμβάνουν: [1-3]
• ενσωμάτωση και έλεγχος πολύπλοκων προγραμμάτων δοσολογίας ή εξατομικευμένης δοσολογίας σε ένα σύστημα χορήγησης
• αντιμετώπιση μεταβλητών ανταποκρίσεων στα φάρμακα που προκαλούνται από περιοδικές βιολογικές διακυμάνσεις
• παροχή σχημάτων πολλαπλών φαρμάκων
• Διατήρηση σταθερών φαρμάκων ενώ διατηρούνται στο σύστημα χορήγησης.
Τα συστήματα χορήγησης φαρμάκων κυμαίνονται από πηκτώματα και επιθέματα, μέσω μικροσφαιρών και νανοσωματιδίων, έως πολύπλοκες συσκευές όπως εξωτερικές ή εμφυτευμένες αντλίες και μικροηλεκτρομηχανικά συστήματα (MEMS).
Εισαγωγή στα μικροηλεκτρομηχανικά συστήματα
Τα MEMS είναι μικρές, ενσωματωμένες συσκευές που συνδυάζουν ηλεκτρικά και μηχανικά εξαρτήματα και κατέστη δυνατό χάρη στην πρόοδο της μικρορευστοποίησης και της μικρογραφίας ηλεκτρονικών. Αυτά κυμαίνονται από απλά συστήματα χωρίς κινούμενα μέρη έως εξαιρετικά πολύπλοκα συστήματα. Τα MEMS μπορούν να κατασκευαστούν ασηπτικά χρησιμοποιώντας βιοσυμβατά υλικά και μπορούν να σφραγιστούν ερμητικά. φάρμακο MEMSδιανομήΟι συσκευές αποτελούνται γενικά από τρία συστατικά: θάλαμο φαρμάκου, μηχανισμό απελευθέρωσης φαρμάκου και συσκευασία και μπορεί να ενσωματώνουν αισθητήρες, κανάλια, αντλίες, βαλβίδες, βελόνες, μεμβράνες και μεμονωμένες ή πολλαπλές δεξαμενές φαρμάκου. [1-5]
Οι συσκευές MEMS μπορούν να είναι εμφυτεύσιμες ή φορητές και έχουν εφαρμογές σε χρόνιες και μακροχρόνιες ασθένειες. Μπορούν να παραδώσουν φάρμακα σε συγκεκριμένες τοποθεσίες και μερικά μπορούν να παραδώσουν περισσότερα από ένα φάρμακα. Όσοι διαθέτουν ενσωματωμένους αισθητήρες μπορούν να προσαρμόσουν τα ποσοστά χορήγησης στις ανάγκες του ασθενούς με βάση την ανίχνευση ζωτικών σημείων ή βιοδεικτών. [1, 5, 6]
Τα MEMS είναι μικρά και ελαφριά και μπορούν εύκολα να ενσωματωθούν με ηλεκτρικά και ηλεκτρονικά κυκλώματα. Οι συσκευές MEMS μπορούν να τροφοδοτούνται ή να μην τροφοδοτούνται. Τα τροφοδοτούμενα MEMS έχουν χαμηλή κατανάλωση ενέργειας και ενδέχεται να είναι αυτοτροφοδοτούμενα. Ωστόσο, οι συσκευές MEMS έχουν μια σειρά από μειονεκτήματα. Μπορεί να είναι εύθραυστα και μπορεί να αποτύχουν ως αποτέλεσμα μόλυνσης, κόπωσης, τριβής ή φθοράς. [5]
Παράδοση φαρμάκου MEMS χωρίς τροφοδοσία
Οι συσκευές MEMS που δεν τροφοδοτούνται μπορεί να είναι μικρότερες από τις τροφοδοτούμενες συσκευές, καθώς δεν χρειάζονται τροφοδοσία ρεύματος. Ο ρυθμός απελευθέρωσής τους μπορεί να τροποποιηθεί με τη χρήση διαφορετικών υλικών ή σκευασμάτων φαρμάκου και από τις περιβαλλοντικές ιδιότητες στο σημείο παράδοσης. Μπορεί να έχουν χαμηλούς ρυθμούς απελευθέρωσης, ωστόσο, και ανταποκρίνονται μόνο αργά σε εξωτερικά ερεθίσματα. Ο ρυθμός χορήγησης δεν μπορεί γενικά να αλλάξει ή να διακοπεί μετά τη χορήγηση. Οι μη τροφοδοτούμενες προσεγγίσεις περιλαμβάνουν συσκευές παθητικής διάχυσης, οσμωτική πίεση, υδρογέλες και μικροβελόνες. [1]
Τροφοδοτημένη διανομή φαρμάκου MEMS
Οι τροφοδοτούμενες συσκευές MEMS είναι πιο περίπλοκες και είναι συχνά μεγαλύτερες από τις μη τροφοδοτούμενες συσκευές, αλλά έχουν υψηλότερους ρυθμούς απελευθέρωσης, ταχύτερες αποκρίσεις και μπορούν να ελεγχθούν εξωτερικά. Οι μικροαντλίες μπορεί να είναι ηλεκτρομαγνητικές, πιεζοηλεκτρικές, ηλεκτροστατικές, θερμοπνευματικές, διμεταλλικές, ηλεκτροχημικές ή να χρησιμοποιούν ένα θερμικό/σχηματικό κράμα μνήμης, μεταξύ άλλων προσεγγίσεων. [1]
Οι ηλεκτρικές συσκευές χορήγησης φαρμάκων επιτρέπουν στους γιατρούς να προσαρμόζουν τη χορήγηση φαρμάκου με ακρίβεια μέσω παρακολούθησης σε πραγματικό χρόνο και φυσικών αισθητήρων. Για παράδειγμα, ένα εξωτερικό πάγκρεας που συνδυάζει μια αντλία ινσουλίνης με συνεχή παρακολούθηση γλυκόζης μπορεί να προγραμματιστεί και να παρακολουθηθεί εξωτερικά μέσω smartphone ή tablet. [1]
Εφαρμογές MEMS: Παροχή φαρμάκων στον εγκέφαλο
Η ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών για διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων των νευροεκφυλιστικών διαταραχών, του εγκεφαλικού και του καρκίνου του εγκεφάλου, βασίζεται στην παροχή φαρμάκων στον εγκέφαλο. Ο εγκέφαλος, ωστόσο, προστατεύεται πολύ αποτελεσματικά από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, τον φραγμό αίματος-εγκεφαλονωτιαίου υγρού και τον αραχνοειδές φραγμό, και η διέλευση αυτών είναι μια πρόκληση. Τα συστήματα MEMS που είναι αρκετά μικρά για να εμφυτευθούν, μπορούν να ελεγχθούν εξωτερικά με μεγάλη ακρίβεια και μπορούν να παρέχουν ένα ή περισσότερα φάρμακα προσφέρουν μια πιθανή λύση. [7, 8]
Οι πιθανές προσεγγίσεις για τη χορήγηση φαρμάκου MEMS στον εγκέφαλο περιλαμβάνουν έναν ασύρματα ελεγχόμενο ηλεκτρολυτικό ανιχνευτή που θα μπορούσε να μεταφέρει ένα φάρμακο σε μια περιοχή βαθιά στον εγκέφαλο, την ενδοογκική χορήγηση ενός φαρμάκου χημειοθεραπείας στο γλοιοβλάστωμα ή την ενδοκρανιακή χορήγηση φαρμάκου σε όγκους του εγκεφάλου χρησιμοποιώντας μια μαλακή βιοαποικοδομήσιμη ηλεκτρονική συσκευή όπου η χορήγηση του φαρμάκου ενεργοποιείται ασύρματα και στη συνέχεια το MEMS βιοδιασπάται μετά από μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο. [9-11]
Εφαρμογές MEMS: Χορήγηση φαρμάκου σε όλο το δέρμα
Η χορήγηση φαρμάκων μέσω του δέρματος είναι μια μη επεμβατική οδός και είναι βολική για τους ασθενείς και τους φροντιστές. Η κεράτινη στιβάδα είναι η πρώτη γραμμή άμυνας του σώματος, συγκρατώντας το νερό και προστατεύοντας το σώμα από παθογόνα. Αυτό καθιστά διαδερμικόδιανομήπροκλητική. Τα διαδερμικά επιθέματα που περιλαμβάνουν χημικά διεισδυτικά υλικά μπορεί να σχετίζονται με δερματικές αλλεργίες, φλεγμονές και ερεθισμούς και αυτά επηρεάζουν τη συμμόρφωση στη φαρμακευτική αγωγή. [12]
Συστοιχίες που αποτελούνται από εκατοντάδες μικροβελόνες μπορούν να διεισδύσουν στην κεράτινη στοιβάδα και να χορηγήσουν ανώδυνα φάρμακα διαδερμικά και ενδοδερμικά, συμπεριλαμβανομένων μικρών μορίων, πρωτεϊνών, πεπτιδίων, ορμονών, γενετικού υλικού και εμβολίων. Οι προσεγγίσεις περιλαμβάνουν: [1, 3, 13]
• Συμπαγείς μικροβελόνες από πυρίτιο, μέταλλο, γυαλί, κεραμικό ή πολυμερή μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να τρυπήσουν την κεράτινη στιβάδα για να βελτιώσουν τη διαδερμική απορρόφηση μέσω ενός επιθέματος.
Οι στερεές μικροβελόνες επικαλυμμένες με φάρμακο επιτρέπουν στο φάρμακο να διαλυθεί στο δέρμα.
• Οι μικροβελόνες με βάση υδατάνθρακες ή πολυμερείς ενσωματώνουν το φάρμακο και διασπώνται μόλις εισαχθούν, επιτρέποντας στο φάρμακο να διαπεράσει το δέρμα.
• Κοίλες μικροβελόνες, κατασκευασμένες από πυρίτιο, μέταλλο ή γυαλί, λειτουργούν ως αγωγός, μεταφέροντας το φάρμακο από μια δεξαμενή.
• Οι μικροβελόνες υδρογέλης τρυπούν το δέρμα και διογκώνονται, απελευθερώνοντας το φάρμακο.
Εφαρμογές MEMS: Παροχή φαρμάκου στο μάτι
Όπως ο εγκέφαλος, το μάτι προστατεύεται με βιολογικούς φραγμούς και η παράδοση είναι πρόκληση. Μια συσκευή ex vivo που λειτουργεί με χρήση εξωτερικά εφαρμοζόμενου μαγνητικού πεδίου θα μπορούσε δυνητικά να μεταφέρει φάρμακα στον σκληρό χιτώνα, το χοριοειδές και τον αμφιβληστροειδή. [14] Οι μικροβελόνες έχουν επίσης τη δυνατότητα να μεταφέρουν φάρμακα στο μάτι. Οι προσεγγίσεις που μελετήθηκαν περιλαμβάνουν ένα έμπλαστρο με τη μορφή φακού επαφής με διαλυτές βελόνες που μεταφέρουν το φάρμακο, κρυονβελόνες αντιβιοτικού για βακτηριακή λοίμωξη και μικροβελόνες φορτωμένες με νανοσωματίδια για τη χορήγηση φαρμάκων στο πίσω μέρος του ματιού, που διευκολύνεται με τη χρήση ιοντοφόρησης. [13]
Αναφορές
1. Cobo, A., R. Sheybani, and E. Meng, MEMS: Enabled Drug Delivery Systems. Adv Healthc Mater, 2015. 4(7): σελ. 969-82.
2. Mendoza, LAV, et al., Recent Advances in Micro-Electro-Mechanical Devices for Controlled Drug Release Applications. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: σελ. 827.
3. Lee, HJ, et al., MEMS συσκευές για χορήγηση φαρμάκου. Adv Drug Deliv Rev, 2018. 128: σελ. 132-147.
4. Pandey, Y. and SP Singh, Recent Advances in Bio-MEMS and Future Possibilities: An Overview. Journal of The Institution of Engineers (India): Series B, 2023. 104: p. 1377-1388.
5. Chircov, C. and AM Grumezescu, Microelectromechanical Systems (MEMS) for Biomedical Applications. Micromachines (Βασιλεία), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Emerging Market Trends For Drug Delivery Devices. Drug Delivery Leader, 5 Οκτωβρίου 2023. Διαθέσιμο από τη διεύθυνση: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma, and GZ Yang, Μικρο/νανοσύστημα για ελεγχόμενη παροχή φαρμάκου στον εγκέφαλο. Innovation (Camb), 2024. 5(1): σελ. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA, et al., Recent Advances in Micro-Electro-Mechanical Devices for Controlled Drug Release Applications. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: σελ. 827.
9. Yoon, Y., et al., Neural probe system for συμπεριφορική νευροφαρμακολογία με αμφίδρομη ασύρματη διανομή φαρμάκου και ηλεκτροφυσιολογία σε κοινωνικά αλληλεπιδρώντα ποντίκια. Nat Commun, 2022. 13(1): σελ. 5521.
10. Η Saxena, V., η DNAtrix υπογράφει συμφωνία για τη χρήση της πλατφόρμας MEMS της Alcyone για άμεση χορήγηση φαρμάκου στο γλοιοβλάστωμα. Fierce Pharma, 26 Μαΐου 2015. Διαθέσιμο από: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, Ι., et al., Biosensor-Integrated Drug Delivery Systems as New Materials for Biomedical Applications. Biomolecules, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao, and PM Zito, Histology, Stratum Corneum, στο StatPearls. 2024: Treasure Island (FL).
13. Umeyor, CE, et al., Biomimetic microneedles: διερεύνηση των πρόσφατων προόδων σε ένα μικροκατασκευασμένο σύστημα για ακριβή παράδοση φαρμάκων, πεπτιδίων και πρωτεϊνών. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: σελ. 103.
14. Pirmoradi, FN, et al., Controlled Delivery of Antiangiogenic Drug to Human Eye Tissue Using a Mems Device. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013.